«Когнотропные» лекарства

«Когнотропные» лекарства

Для многих нейропсихологов, в том числе и для меня, научное исследование — работа для души, а клиническая работа — хлеб с маслом. Традиционно клинический вклад нейропсихологии был большей частью диагностическим, предлагая пациентам очень мало в плане лечения. Нейропсихология — не единственная клиническая дисциплина, которая годами предавалась бессильному созерцанию. Всем дисциплинам, занимающимся когнитивными расстройствами, свойственно это смиренное положение. Психиатр, лечащий пациента с шизофренией или пациента с депрессией, находится в аналогичной позиции. У врача есть богатый набор фармакологических средств для лечения психоза или аффективных расстройств, но очень мало средств для лечения когнитивных расстройств. Психиатры все больше осознают, что когнитивное ухудшение часто является более катастрофическим для их пациентов, чем психоз или расстройства настроения, но, тем не менее, традиционно очень мало прямых усилий направлялось на улучшение когнитивной деятельности.

У невролога, лечащего пациента, выздоравливающего после черепно-мозговой травмы, дело обстоит не намного лучшим образом. У него есть адекватные средства для контроля судорог пациента, но не его когнитивных нарушений, несмотря на тот факт, что когнитивное ухудшение обычно более катастрофично, чем нечастые эпилептические приступы. Общество настолько озабочено спасением жизни, лечением галлюцинаций, контролем судорог и снятием депрессии, что когнитивная деятельность (память, внимание, планирование, решение проблем) большей частью игнорируется. Безусловно, различные нейролептики, противосудорожные средства, антидепрессанты, седативные средства и стимуляторы воздействуют на когнитивную деятельность, но это побочный эффект воздействия препарата, созданного для лечения чего-то другого.

Болезнь Альцгеймера и другие деменции пробудили общество. В Соединенных Штатах, в самой богатой стране в самый благополучный период её истории, ум человека распадается быстрее, чем его тело, что бросает резкий вызов распространенному негласному убеждению в том, что «тело бренно, а душа вечна». Это дало толчок развитию совершенно нового класса лекарств, которые можно обозначить общим термином «когнотропные» лекарства. Их главная и непосредственная задача — улучшение когнитивной деятельности.

Так как медицинская и общественная озабоченность проблемами деменции сконцентрирована на памяти, большая часть фармакологических усилий направлена на её улучшение. В то время, как пишется эта книга, небольшое количество лекарств, известных как «лекарства от болезни Альцгеймера» или «усилители памяти», были одобрены правительственным ведомством США по контролю над лекарствами и пищевыми продуктами. Фактически оба обозначения несколько неточны. Рассматриваемые лекарства являются антихолинестеразами. Они созданы для того, чтобы препятствовать образованию фермента, необходимого для разрушения нейротрансмиттера ацетилхолина в синапсе и, таким образом, продлить действие этого нейротрансмиттера после его попадания в синапс. Ацетилхолин является нейротрансмиттером, который играет важную роль для памяти, а также для других когнитивных функций. Биохимические процессы, включающие ацетилхолин («холинергическая передача»), ухудшаются при болезни Альцгеймера, но они также ухудшаются при многих других расстройствах.

Фактически моё первое знакомство с этим классом лекарств произошло в конце 1970-х годов и было связано с физостигмином (Antilirium), антихолинестеразой первого поколения, который теперь уже не используется в качестве когнитивного усилителя. Мы давали его пациенту, выздоравливавшему после тяжелой травмы головы1. Проблема с физостигмином заключалась в том, что продолжительность его действия была столь короткой, что нереально было ожидать стойкого терапевтического эффекта. В лучшем случае могла быть надежда на краткосрочное, быстро преходящее улучшение. Чтобы зафиксировать это быстро преходящее улучшение, мои коллеги и я создали набор нейропсихологических тестов, которые мои ассистенты-исследователи Боб Билдер и Карл Сирио давали с точностью часового механизма, чтобы использовать тщательно рассчитанные, очень короткие фазы, в течение которых могло бы проявиться позитивное действие лекарства. И хотя позитивный эффект был проходящим (а иногда потом была и жестокая диарея), явно присутствовало легкое улучшение памяти. Это давало основание надеяться, что по мере усовершенствования этот класс препаратов может однажды стать действительно полезным в клинике.

Спустя несколько лет на рынке появился такрин (Cognex), а вслед за ним донепезил (Aricept). Эти лекарства также относились к антихолинестеразам, но намного более длительного действия и более значимого терапевтического эффекта. Их не следует считать исключительно «лекарствами от Альцгеймера», так как их применимость не ограничена болезнью Альцгеймера. Я наблюдал значительное, хотя и преходящее терапевтическое воздействие этих лекарств на когнитивную деятельность у пациентов с синдромом Паркинсона и с повреждением мозга в результате гипоксии.

Хотя их воздействие все ещё было преходящим и нестойким, появление антихолинэстеразных лекарств второго и третьего поколения открыло новую главу в фармакологии, введя в обиход когнотропные лекарства. В ближайшие несколько лет мы несомненно будем наблюдать бум в когнотропной фармакологии, воздействующей на различные биохимические системы. Для этого потребуется много дальнейших исследований, и некоторые разногласия неизбежны, но сама идея когнотропных лекарств — явление стимулирующее и своевременное.

Интересная работа в области когнотропной фармакологии ведётся также в Европе. Оригинальная программа исследования нейроанатомически специфических эффектов различных лекарств некоторое время реализуется в России. Учёные в Институте нейрохирургии им. Бурденко в Москве, где я стажировался в лаборатории Лурии 30 лет назад, сообщили о ряде специфических терапевтических эффектов. Согласно их данным, леводопа (L-dopa), предшественник нейротрансмиттера дофамина, улучшает функции, которые мы обычно ассоциируем с задним отделом левой лобной доли: последовательность движений, инициирование речи, речевая артикуляция. Если изложить это в технических терминах, русские учёные считают, что леводопа уменьшает симптомы динамической афазии, транскортикальной моторной афазии и афазии Брока. Но при этом похоже, что леводопа ухудшает функции, обычно ассоциируемые с теменными долями (пространственная ориентация и пространственное конструирование). L-глутаминовая кислота, аналог нейротрансмиттера глутамата, улучшает, согласно российским ученым, и другие функции, ассоциируемые с лобными долями. Она улучшает понимание собственного заболевания (уменьшает симптомы анозогнозии), улучшает чувство юмора, чувство времени и организацию временной последовательности процессов. L-глутаминовая кислота также улучшает функции, обычно ассоциируемые с теменными долями. L-триптофан, предшественник нейротрансмиттера серотонина, улучшает функции теменной доли. В то же самое время, L-триптофан ухудшает функции лобных долей, в частности левой лобной доли. Америдин, антихолинестераза, не очень широко известная в Соединенных Штатах, вероятно, улучшает функции теменных долей, в частности левой теменной доли. Он улучшает понимание грамматики и снижает симптомы «семантической афазии»2. Эти находки российских ученых, ассоциирующие различные нейроактивные лекарства со специфическими корковыми функциями, более специфичны и, в некотором смысле, более амбициозны, чем большинство западных исследований такого рода. Они требуют тщательного анализа и воспроизведения, но вызывают крайний интерес.

Но как вписываются в эту картину префронтальная кора и управляющие функции? Дефицит управляющих функций столь же распространен и катастрофичен, как и ухудшение памяти, и поэтому должно быть такое же сильное общественное давление для развития когнотропной фармакологии лобных долей. Здесь также развитие находится в начальной стадии, но некоторые будущие шаги очевидны. Мы обсуждали роль дофамина в функции лобных долей, поэтому не удивительно, что фармакология, стимулирующая дофамин, принесла некоторые обещающие результаты.

Дофаминовая система сложна и включает много разных рецепторов. Чтобы быть действительно эффективной, дофаминовая фармакология должна быть рецепторно-специфической. По мере того, как мы получаем все больше знаний о многообразии дофаминовых рецепторов, мы изучаем рецепторно-специфическое воздействие дофамино-усиливающей фармакологии. Было показано, что бромокриптин (Ergoset или Parlodel), агонист D2-рецептора дофамина, улучшает у нормальных взрослых людей рабочую память, функцию, тесно связанную с лобными долями3. Эффективность двух недавно разработанных агонистов D2-рецептора, ропинорола (Requip) и прамиксола (Mirapex), ещё предстоит установить4.

В настоящее время существует значительный интерес к определению специфических дофаминовых рецепторов и развитию рецепторно-специфической фармакологии. Но толчком к этим исследованиям было лечение шизофрении, которое требует дофаминовых рецепторно-специфических антагонистов. Чтобы стимулировать функции лобных долей, могут потребоваться дофаминовые агонисты, совместимые с различными дофаминовыми рецепторами, включая D1и D4. Это бросает новый вызов фармакологической промышленности и исследованиям.

Когнотропная фармакология лобных долей особенно перспективна в случае тех расстройств, где имеется дисфункция лобных долей, не сопровождаемая их массивным структурным повреждением. При таких заболеваниях сами нейротрансмиттерные рецепторы большей частью не затронуты, что делает фармакологическое вмешательство более обещающим. Легкая черепно-мозговая травма является таким заболеванием. Это особенно трагическое заболевание, потому что оно затрагивает молодых людей, часто в хорошей физической форме, продолжительность жизни которых не уменьшилась в результате травмы. Распространенные результаты черепно-мозговой травмы — проблемы с рабочей памятью, с принятием решений, с вниманием, с мотивацией, с контролем влечений. Бромокриптин помогает улучшению этих функций у пациентов с ранениями головы5. Так же действует и амантадин (Symmetrel), лекарство, которое, как предполагается, облегчает высвобождение дофамина и задерживает его устранение из синапса6.

Появление этих лекарств сигнализирует о начале «когнотропной фармакологии лобных долей», и я надеюсь, что появятся многие новые лекарства. Но подлинный прорыв наступит при сочетании новейшей фармакологии с новейшей нейропсихологией, когда тонкие когнитивные измерения будут использованы для того, чтобы направлять когнотропную фармакологию точными, специализированными способами. Нейропсихологические тесты вышеописанного субъективного типа, которые оказались исключительно чувствительными к различным вариантам дисфункции лобных долей, могут стать особенно полезными для индивидуализации когнотропно-фармакологической терапии лобных долей.