Тема 14 Психогенетика и аутизм: исследования проблем

Генетические модели наследуемости аутизма.

Поиски причин заболевания.

Нарушение индивидуальной программы поведения в психогенетике.

Использование трансгенерационного подхода для исправления нарушений онтогенетического развития индивида.

Аутизм – расстройство, возникающее вследствие нарушения развития головного мозга и характеризующееся выраженным и всесторонним дефицитом социального взаимодействия и общения, а также ограниченными интересами и повторяющимися действиями. Все указанные признаки проявляются в возрасте до трех лет. Схожие состояния, при которых отмечаются более мягкие признаки и симптомы, относят к расстройствам аутистического спектра. Причины аутизма тесно связаны с генами, влияющими на созревание синаптических связей в головном мозге, но генетика заболевания сложна, и до сих пор неясно, что больше влияет на возникновение расстройств аутистического спектра: взаимодействие множества генов или редко возникающие мутации. Иногда обнаруживается устойчивая ассоциация болезни с воздействием веществ, вызывающих врожденные дефекты. Другие предполагаемые причины спорны, в частности нет научных доказательств гипотезы, связывающей аутизм с вакцинацией детей. Скажем так, по не до конца проверенным данным, аутизмом страдает каждый 88-й ребенок в мире, причем у мальчиков подобные состояния отмечаются примерно в 4 раза чаще, чем у девочек. По данным исследований в США, в 2011–2012 гг. аутизм и расстройства аутистического спектра официально были диагностированы у 2 % школьников, что намного больше по сравнению с 1,2 % в 2007 г. Число людей, у которых обнаружен аутизм, резко выросло с 1980-х годов, возможно, из-за изменившихся подходов к диагностике – но пока неясно, повысилась ли реальная распространенность данного расстройства.

При аутизме отмечены изменения во многих участках мозга, но как именно они развиваются, к сожалению, тоже неясно. Обычно родители замечают признаки расстройства уже в течение первых двух лет жизни ребенка. Несмотря на то что при раннем поведенческом и когнитивном вмешательстве ему можно помочь в обретении навыков самопомощи, социальных взаимодействий и общения, в настоящий момент опять же неизвестны методы, позволяющие полностью излечить от аутизма. Немногим таким детям удается перейти к самостоятельной жизни по достижении совершеннолетия, однако некоторые даже добиваются определенных успехов. Сегодня существует и своеобразная культура аутичных людей (как и даунов), ряд представителей которой занимается поисками возможностей избавления от своего заболевания, другие же считают, что аутизм – «особое», альтернативное состояние, не болезнь.

Как же развивается аутизм, как увидеть его родителям? Аутизм представляет собой нарушение развития нервной системы, для которого свойственны многообразные проявления, отмечаемые впервые в младенческом или детском возрасте, и устойчивое течение расстройства, как правило, без ремиссий. В младенческом возрасте стоит обратить внимание на такие симптомы, как искажение реакции на дискомфорт, чрезмерно бурные испуг и плач в ответ на слабые звуковые раздражители и незначительные изменения окружающей среды, но, напротив, слабые реакции на сильные раздражители. Отмечается ослабление реакции на позу кормления, незначительным является выражение удовольствия после кормления. У детей искажаются реакции «комплекса оживления», характеризующиеся аффективной готовностью к общению со взрослыми. При этом компоненты реакции оживления проявляются при отсутствии взрослого и относятся к неодушевленным предметам, например, к висящей над кроватью игрушке. Симптомы обычно сохраняются и у взрослых, пусть зачастую и в мягкой форме.

Для определения аутизма требуется наличие характерной триады:

• недостаток социальных взаимодействий;

• нарушенная взаимная коммуникация;

• ограниченность интересов и повторяющийся репертуар поведения.

Такие аспекты, как избирательность в еде, тоже часто встречаются при аутизме, но при диагностике не имеют большого значения. Аутизм является одним из трех расстройств аутистического спектра (РАС, по-английски ASD). Отдельные симптомы «триады» встречаются у ряда людей, степень их ассоциации друг с другом невысока, патологические проявления расположены в едином континууме с общими для большинства людей чертами. Вообще аутизм – состояние, характеризующееся преобладанием замкнутой внутренней жизни, активным отстранением от внешнего мира, бедностью выражения эмоций.

Нарушения социальных взаимодействий отличают расстройства аутистического спектра от остальных расстройств развития. Человек с аутизмом неспособен к полноценному социальному общению и не может, подобно обычным людям, интуитивно почувствовать состояние другого человека. Социальные нарушения тоже становятся заметными в раннем детстве. Младенцы с аутизмом уделяют меньше внимания социальным стимулам, реже улыбаются и смотрят на других людей, реже откликаются на собственное имя. В период обучения ходьбе ребенок еще заметнее отклоняется от социальных норм: он редко смотрит в глаза, не предвосхищает изменением позы попытку взять его на руки, а свои желания чаще выражает, манипулируя рукой другого человека. В возрасте от трех до пяти лет такие дети реже демонстрируют способность к пониманию социальной обстановки, не склонны спонтанно приближаться к другим людям, реагировать на проявление ими эмоций или имитировать чужое поведение, участвовать в невербальном общении, действовать по очереди с другими людьми. В то же время они привязываются к тем, кто непосредственно о них заботится. Уверенность в привязанности у них умеренно снижена, хотя при более высоком интеллектуальном развитии или менее выраженном аутистическом расстройстве этот показатель нормализуется. Более взрослые дети с расстройствами аутистического спектра, кстати, хуже справляются с задачами на распознавание лиц и эмоций.

Вопреки распространенному убеждению дети-аутисты не предпочитают одиночество – им просто сложно завязывать и поддерживать дружеские отношения, и чувство одиночества у них связано скорее с низким качеством имеющихся отношений, чем с небольшим числом друзей.

Существует ряд разрозненных свидетельств об актах насилия и проявлении агрессивности со стороны лиц с расстройствами аутистического спектра, но исследований этого немного – хотя, конечно, аутизм у детей достаточно часто ассоциирован с агрессией, уничтожением имущества и приступами гнева.

Как наиболее распространенные, отметим:

– проблемы с языком и речью, эхолалия (повторение чужих слов);

– необычность жестикуляции, ограниченность и повторяемость действий – стереотипия (бесцельные движения – взмахи руками, вращение головы, раскачивание туловища);

– компульсивное поведение – намеренное соблюдение неких правил, например, расположение объектов определенным образом, потребность в однообразии, сопротивление переменам;

– ритуальное поведение – выполнение повседневных занятий в одном порядке и в то же время, например, соблюдение неизменной диеты или ритуала облачения в одежду;

– ограниченное поведение – узкосфокусированное, при котором интерес человека или его активность, например, направлены на единственную телепрограмму или игрушку;

– аутоагрессия – активность, приводящая или способная привести к ранениям самого человека, например, укусы самого себя.

Ни одна из разновидностей повторяющегося поведения не является специфичной только для аутизма, однако лишь при аутизме повторяющееся поведение наблюдается часто и носит ярко выраженный характер.

Добавим: генерализованная недостаточная обучаемость, которая встречается у большинства аутистов.

Примерно у четверти аутичных лиц с генерализованной недостаточной обучаемостью и около 5 % аутичных людей с нормальным IQ встречаются припадки, особенно в подростковом возрасте.

Отметим и такие явления как гиперактивность и дефицит концентрации внимания. Нередко проявляются при заданиях, навязанных взрослыми (школьные занятия), при этом ребенок может хорошо сосредоточиваться на самостоятельно выбранных задачах.

Обычны также и тяжелые и частые вспышки гнева, которые могут быть вызваны тем, что ребенок не способен сообщить о своих нуждах, или вмешательством кого-то в его ритуалы и обычный распорядок.

У аутистов могут наблюдаться симптомы, не связанные с диагнозом, но оказывающие значительное влияние на пациента или его семью – необычные способности, простирающиеся от узких обособленных навыков, вроде запоминания незначительных фактов, до чрезвычайно редких талантов, обнаруживающихся при синдроме саванта.

Синдром саванта, иногда называемый савантизм (от фр. savant – «ученый») – редкое состояние, при котором лица с отклонением в развитии (в том числе, аутистического спектра) имеют «остров гениальности» – выдающиеся способности в одной или нескольких областях знаний, контрастирующие с общей ограниченностью личности. Феномен может быть обусловлен генетически или же приобретен. Встречается довольно редко и обычно является вторичным явлением. В особо редких случаях может быть одним из последствий черепно-мозговой травмы или заболевания, затрагивающего головной мозг.

Общая для всех савантов интеллектуальная особенность – феноменальная память. Специализированные области, в которых чаще всего проявляются способности савантов: музыка, изобразительное искусство, математические вычисления, календарные расчеты, картография, построение сложных трехмерных моделей. Человек с синдромом саванта может быть способен повторить несколько страниц текста, услышанного им всего один раз, безошибочно назвать результат умножения многозначных чисел, как будто результат ему известен заранее, или сказать, на какой день недели придется 1 января 3001 года. Встречаются саванты, способные пропеть все услышанные арии, выйдя из оперы, или начертить карту Лондона после полета над городом, как это сделал 29-летний савант Стивен Вилтшир. Помимо этого, среди зарегистрированных проявлений синдрома саванта есть способности к изучению иностранных языков, обостренное чувство времени, тонкое различение запахов и другие. Одновременно с этим, в областях, лежащих вне проявлений синдрома, такой человек может демонстрировать явную неполноценность, вплоть до умственной отсталости.

Расстройства аутистического спектра часто сопровождаются повышенной способностью к сенсорному восприятию и усиленным вниманием. У детей с аутизмом чаще отмечаются необычные реакции на сенсорные стимулы, однако нет твердых доказательств того, что сенсорные симптомы могут быть чертой, отличающей аутизм от других расстройств развития. Иногда отмечают ассоциации аутизма с проблемами моторики, включая ослабленный тонус мышц, ухудшенное планирование движений, и ходьбу на цыпочках; не отмечается ассоциации расстройств аутистического спектра с тяжелыми двигательными нарушениями.

Среди детей с расстройствами аутистического спектра довольно часто наблюдаются отклонения в пищевом поведении, заметные настолько, что раньше этот признак считался диагностическим. Самой распространенной проблемой является избирательность в выборе блюд, но могут отмечаться ритуалы и отказ от еды, при этом не отмечается недоедания. Хотя у некоторых детей-аутистов могут отмечаться симптомы нарушения работы желудочно-кишечного тракта, результаты исследований разнятся, и связь проблем пищеварения с расстройствами аутистического спектра остается неясной.

Известно, что у детей с нарушениями развития возникают проблемы со сном, и в случае с аутизмом, по некоторым данным, эти проблемы еще более распространены – детям-аутистам бывает сложнее уснуть, они могут часто просыпаться среди ночи и ранним утром.

Родители детей-аутистов страдают от повышенного уровня стресса. Братья и сестры аутистов реже вступают с ними в конфликт и чаще являются для них объектом восхищения, однако во взрослой жизни у них чаще отмечается плохое самочувствие и ухудшенные взаимоотношения с сиблингом-аутистом.

Психогенетика и медицина относят аутизм в группу пяти первазивных расстройств развития (pervasive developmental disorders, PDD), для которых характерны обширные отклонения в социальных взаимодействиях и коммуникации, а также узость интересов и явно повторяющееся поведение. Эти симптомы не подразумевают болезненности, хрупкости либо эмоциональных нарушений.

Под первазивными нарушениями развития имеется в виду качественное отклонение в социальном взаимодействии и общении, которое сопровождается ограниченностью интересов и деятельной активности, стереотипностью и монотонной повторяемостью действий и поведения.

Из пяти первазивных расстройств к аутизму по признакам и возможным причинам ближе всего синдром Аспергера[109], синдром Ретта[110] и детское дезинтегративное расстройство имеют некоторые общие признаки с аутизмом, однако их причины различны; при несовпадении симптомов с критериями определенного заболевания ставится диагноз «неуточненное глубокое нарушение развития» (PDD-NOS). У людей с синдромом Аспергера в отличие от аутистов развитие речевых навыков происходит без существенных задержек. Связанная с аутизмом терминология может сбить с толку поскольку аутизм, синдром Аспергера и PDD-NOS часто объединяют в понятие «заболевания аутистического спектра», иногда «аутистические расстройства», а сам аутизм часто именуют аутистическим расстройством либо детским аутизмом. Индивидуальные проявления аутизма охватывают широкий спектр, от лиц с тяжелыми нарушениями – немых и умственно неполноценных, проводящих время в покачивании, непрестанно машущих руками – до социально активных высокофункциональных аутистов, расстройство которых проявляется в странностях при общении, узости интересов и многословной, педантичной речи. Иногда синдром подразделяют на низко-, средне– и высокофункциональный аутизм, используя для этого шкалу IQ или оценивая уровень поддержки, в котором нуждается человек в повседневной жизни, но для такого типирования не выработано стандарта и вокруг него ведутся споры. Аутизм также можно подразделить на синдромальный и несиндромальный – в первом случае расстройство ассоциировано с тяжелой или крайней умственной отсталостью, или врожденным синдромом с физическими симптомами, например, склерозом. Хотя в когнитивных тестах у людей с синдромом Аспергера показатели выше, чем у аутистов, реальная степень пересечения этих двух диагнозов с близкими по проявлениям (высокофункциональный аутизм, несиндромальный аутизм) диагнозами неясна.

Медицинские аспекты мы рассмотрели – теперь что касается нашей науки: долгое время считалось, что характерная для аутизма триада симптомов вызывается некоей общей причиной, действующей на генетическом, когнитивном и нейрональном уровнях. Однако в настоящее время все большую силу набирает предположение о том, что аутизм представляет собой сложное расстройство, ключевые аспекты которого порождаются отдельными причинами, часто действующими одновременно. И здесь мы познакомимся с такими терминами: делеции[111], дупликации[112], инверсии[113] – хромосомные нарушения, которые могут быть связаны с развитием аутизма.

Развитие аутизма связано с генами, но генетика аутизма сложна, и неясно, что оказывает большее влияние на появление расстройств аутистического спектра – взаимодействие множества генов или редкие мутации, имеющие сильный эффект? Сложность обусловлена многосторонними взаимодействиями большого количества генов, внешней среды и эпигенетических факторов, которые сами по себе не меняют код ДНК, но могут наследоваться и модифицировать экспрессию генов. В ранних близнецовых исследованиях наследуемость аутизма оценивалась более чем в 90 % – при условии проживания детей в одной обстановке и отсутствии иных генетических и медицинских синдромов. Правда, большинство мутаций, повышающих риск аутизма, пока остаются неизвестными. Как правило, в случае аутизма не удается проследить связь расстройства с менделевской мутацией (затрагивающей единичный ген) или с единичной хромосомной аберрацией. Ряд генетических синдромов ассоциирован с расстройствами аутистического спектра, однако ни при одном из них симптомы не укладываются в точности в типичную для таких расстройств картину. Обнаружено множество генов-кандидатов, однако эффект каждого из них очень мал. Причиной появления большого числа аутистов в здоровых семьях могут быть вариации числа копий – спонтанные делеции и дупликации геномных участков при мейозе. Следовательно, значительное количество случаев может быть отнесено на счет генетических изменений, которые в высокой степени наследуемы, но сами не были унаследованы: это новые мутации, вызвавшие аутизм у ребенка, но отсутствующие у родителей.

Можно предположить, что симптомы аутизма тесно связаны с поздними этапами развития, когда важную роль играет синоптическая активность и зависящие от нее изменения, а также то, что замена генов или модулирование их активности после рождения может смягчить симптомы или обратить нарушения вспять. Все известные тератогены (вещества, вызывающие врожденные дефекты), связанные с риском аутизма скорее всего оказывают свое воздействие в течение первых восьми недель после зачатия. Хотя эти данные не исключают возможности более позднего запуска механизмов аутизма или влияния на них, они являются свидетельством того, что основы расстройства лежат в самых ранних стадиях развития. Есть лишь отрывочные сведения о других внешних факторах, могущих быть причиной аутизма. Есть данные о возможном вкладе в развитие аутизма или отягощении расстройства многих факторов внешней среды, и некоторые из предполагаемых взаимодействий могут оказаться полезными для исследования: определенные продукты питания, инфекционные заболевания, тяжелые металлы, растворители, выхлопы дизельных двигателей, фталаты и фенолы, используемые в производстве пластиков, пестициды, огнезащитные материалы, алкоголь, курение, наркотики, вакцины, и пренатальный стресс.

В отличие от многих других расстройств работы мозга, таких, скажем, как болезнь Паркинсона, аутизм не имеет четко обозначенного единого механизма как на молекулярном, так и на клеточном и системном уровнях, повторимся: неизвестно, что объединено под названием аутизм – несколько расстройств, при которых влияние мутаций сходится на небольшом количестве общих молекулярных цепочек или (как нарушения интеллекта) большая группа расстройств с сильно различающимися механизмами. При анализе работы мозга лиц с расстройствами аутистического спектра, паттерны сниженной и аберрантной активации различаются в зависимости от того, какую задачу выполняет испытуемый – социальную или несоциальную. Есть свидетельства того, что при аутизме нарушена функциональная связность нецелевой сети (default network), обширной системы соединений, участвующей в обработке эмоций и социальной информации, но сохранена связность «целевой сети» (task-positive network), играющей роль в поддержании внимания и целенаправленном мышлении. Отсутствие негативной корреляции в активации двух сетей у аутистов предполагает наличие дисбаланса в переключении между ними, что может свидетельствовать о нарушениях самореферентного мышления. При нейровизуальных исследованиях работы поясной коры у лиц с расстройствами аутистического спектра был обнаружен специфический паттерн активации этой части мозга.

Когнитивные теории, пытающиеся связать работу мозга аутистов с их поведением, можно подразделить на две категории:

– в первой категории обращается внимание на дефицит социального познания. Сторонники теории эмпатии-систематизации видят в аутизме склонность к гиперсистематизации, при которой человек способен создавать свои правила мысленного обращения с зависимыми от него событиями, но проигрывает в эмпатии, требующей умения обращаться с теми событиями, которые вызваны другими действующими лицами. Развитием этого подхода является «теория сверхмаскулинного мозга», авторы которой предполагают, что психометрически мозг мужчины более способен к систематизации, а мозг женщины – к эмпатии, и аутизм представляет собой крайний вариант «мужского» развития мозга, но это спорно – данные противоречат идее о том, что младенцы-мальчики в своих реакциях на людей и предметы отличаются от девочек. Эти теории, в свою очередь, связаны с появившимся раньше подходом, использующим понятие «theory of mind» (ToM) и предполагающим, что аутистическое поведение свидетельствует о неспособности приписывать ментальные состояния себе и другим;

– вторая категория на первый план выдвигает обработку мозгом общей, несоциальной информации. Взгляд на аутизм как дисфункцию исполнительной системы предполагает, что [отчасти] поведение аутиста вызвано дефицитами рабочей памяти, планирования, сдерживания и других исполнительных функций. При тестировании базовых исполнительных процессов, в частности с отслеживанием движений глаз, заметны улучшения показателей в период с позднего детского по юношеский возраст, однако результаты не достигают типичных взрослых значений. Сильная сторона этой теории – предсказание стереотипного поведения и узких интересов аутиста, слабая – трудность измерения исполнительных функций и то, что при их измерении у аутистичных детей раннего возраста дефицитов не обнаруживается. Теория слабой центральной связи предполагает, что в основе аутизма лежит ослабленная способность к целостному восприятию – вот оно, объяснение особых талантов и пиков трудоспособности аутистов!

Обе категории слабы: одни не объясняют причин фиксированного, повторяющегося поведения, другие не позволяют понять социальных и коммуникативных затруднений аутистов. Возможно, будущее за комбинированной теорией, способной интегрировать данные о многочисленных отклонениях.

Излечить аутизм известными методами, к сожалению, нельзя. Мы говорили уже, что иногда в детском возрасте происходит ремиссия, приводящая к снятию диагноза расстройства аутистического спектра, иногда это случается после интенсивной терапии, но… Точный процент выздоровлений неизвестен. Большинству детей с аутизмом недостает социальной поддержки, устойчивых отношений с другими людьми, карьерных перспектив, чувства самоопределения. Не забудем отметить: хотя основные проблемы остаются, симптомы часто сглаживаются с возрастом. У некоторых повзрослевших аутистов наблюдаются умеренные улучшения в коммуникативной сфере, однако у большинства эти навыки ухудшаются. Развитие языковых навыков до шести лет, уровень IQ выше 50 единиц, и наличие востребованной профессии или умения являются признаками, предсказывающими лучшие показатели в будущем – у человека же с тяжелым аутизмом шансы достичь независимости и профессиональных успехов низки.

Сегодня обнаружена ассоциация аутизма с несколькими состояниями:

– генетические заболевания. Приблизительно в 10–15 % случаев можно обнаружить состояние, связанное с одним геном и подверженное действию законов Менделя, или хромосомную аберрацию, или иной генетический синдром;

– умственная отсталость. Доля аутистов, чьи симптомы соответствуют критериям умственной отсталости, составляет, по разным оценкам, от 25 % до 70 %, и такой разброс свидетельствует о трудностях оценки интеллекта при аутизме;

– тревожные расстройства распространены среди детей аутистического спектра, но насколько неизвестно. В разных исследованиях указываются значения от 11 % до 84 %. При этом проявления, свойственные многим тревожным расстройствам, порой трудно отличить от собственно аутистических симптомов, или они могут быть более логично объяснены собственно аутистическими нарушениями;

– эпилепсия – риск эпилепсии варьирует в зависимости от возраста, когнитивного уровня и характера речевых нарушений;

– ряд метаболических заболеваний, таких как фенилкетонурия, ассоциирован с симптомами аутизма;

– легкие физические аномалии встречаются у аутистов значительно чаще, чем в общей популяции;

– обычно исключаемые диагнозы – несмотря на то что DSM-IV не разрешает ставить диагноз аутизма совместно с рядом других состояний, зачастую при аутизме отмечается полный набор критериев СДВГ, синдрома Туретта и других диагнозов из исключаемого списка, и такая коморбидность сегодня все чаще признается.

В целях привлечения внимания к проблеме аутизма у детей Генеральная Ассамблея ООН 21 января 2008 г. учредила Всемирный день распространения информации о проблеме аутизма (World Autism Awareness Day) – 2 апреля. Предполагается, что день 2 апреля специализированные государственные и общественные организации должны посвящать распространению информацию об этом заболевании – например, проводить лекции или выпускать буклеты…